Блог

Aug 30, 2023

Cdk5 обеспечивает вращательную силу

Научные отчеты, том 13,

Научные отчеты, том 13, Номер статьи: 3394 (2023) Цитировать эту статью

910 Доступов

14 Альтметрика

Подробности о метриках

Ежегодно происходят миллионы черепно-мозговых травм (ЧМТ). ЧМТ обычно возникают в результате падений, дорожно-транспортных происшествий и спортивных травм, все из которых связаны с ускорением/замедлением вращения мозга. Во время этих травм мозг подвергается множеству первичных повреждений, включая сдавление ткани головного мозга, повреждение сосудистой сети и диффузное повреждение аксонов. Все эти вредные эффекты могут способствовать вторичной ишемии головного мозга, гибели клеток и нейровоспалению, которые прогрессируют в течение недель, месяцев и в течение всей жизни после травмы. Хотя линейные последствия травмы головы широко моделировались, меньше известно о том, как ротационные травмы опосредуют повреждение нейронов после травмы. Здесь мы разработали новую модель повторяющейся ротационной травмы головы у грызунов и продемонстрировали острые и длительные патологические, поведенческие и электрофизиологические эффекты ротационной ЧМТ (рЧМТ). Мы идентифицируем аберрантную активность циклин-зависимой киназы 5 (Cdk5) как основного медиатора rTBI. Мы использовали фосфопротеомику, обогащенную Cdk5, чтобы выявить потенциальные нижестоящие медиаторы rTBI и показать, что фармакологическое ингибирование Cdk5 снижает когнитивные и патологические последствия травмы. Эти исследования вносят значительный вклад в наше понимание механизмов rTBI и того, как их можно эффективно лечить.

Черепно-мозговые травмы встречаются в масштабах эпидемии: только в Соединенных Штатах ежегодно происходит более 1,5 миллионов травм1. Во время ЧМТ на мозг действуют как линейные, так и вращательные силы, сжимающие ткани и повреждающие аксональные соединения. В то время как линейные последствия травмы в первую очередь приводят к очаговому повреждению головного мозга, вращательное ускорение мозга вызывает сдвигающие силы, приводящие как к очаговой, так и к диффузной невропатологии. Диффузное смещение аксонов в результате ротационной ЧМТ (рЧМТ) вызывает стойкие нейропатологические последствия травмы головного мозга2,3,4. В момент травмы быстрое ускорение/замедление работы мозга приводит к разрушению ткани головного мозга, что приводит к ушибу, повреждению кровеносных сосудов, кровоизлиянию и разрыву аксонов5. ЧМТ приводит к острым когнитивным нарушениям, включая потерю сознания, головные боли и проблемы со зрением6. Вторичное повреждение развивается в течение следующих дней, месяцев и в течение всей жизни выживших, приводя к нарушениям памяти и двигательных функций, тревожно-депрессивным расстройствам и нейродегенерации7,8,9,10.

При разрешении клеток rTBI вызывает сдвиг аксонов, что приводит к массивной деполяризации нейронов и притоку ионов11,12,13,14,15. В ответ активация потенциалзависимых Ca2+-каналов вызывает эксайтотоксическое высвобождение глутамата. После эксайтотоксичности отек мозга, окислительный стресс и гибель клеток способствуют острой фазе повреждения1,16,17. После первичной травмы происходит замедленный процесс распространения травмы. Поврежденный мозг проявляет повышенную чувствительность к вторичному ишемическому инсульту и стойкую эксайтотоксичность18. Вторичное повреждение прогрессирует в течение недель, месяцев и лет после травмы, ухудшая неврологические функции и препятствуя восстановлению19. Хронические последствия ЧМТ включают повышенный риск развития болезни Альцгеймера (БА), повышенный риск развития болезни Паркинсона (БП) и нейродегенерацию в форме хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ)20,21,22.

Нарушение внутриклеточных сигнальных каскадов служит точкой конвергенции ишемии, воспаления и эксайтотоксичности, где активация нижестоящих эффекторов вызывает гибель клеток. Одним из таких путей эксайтотоксичности является нарушение регуляции протеинкиназы циклинзависимой киназы 5 (Cdk5) через семейство кальпаиновых Са2+-активируемых нейтральных протеаз23. После клеточного повреждения активированная протеаза кальпаина расщепляет коактиватор Cdk5, p35, до усеченного аберрантного коактиватора, p2524. Преобразование Cdk5/p35 в Cdk5/p25 под действием кальпаина придает нейротоксическую активность киназе, что приводит к повреждению и гибели нейронов25. Аберрантный Cdk5/p25 способствует практически всем нейродегенеративным заболеваниям и является ключом к общим процессам, посредством которых возникает нейротоксичность25,26,27. Условный нокаут Cdk5 обеспечивает нейрозащиту от коркового воздействия, ишемического инсульта и мышиных моделей AD23,28,29. Таким образом, мы предположили, что аберрантная активность Cdk5/p25 может опосредовать нейропатологические и нейрокогнитивные эффекты повторных и ротационных травм головного мозга. Чтобы проверить это, мы разработали и охарактеризовали новую модель rTBI и оценили нейропатологические эффекты повторяющихся повреждений в острой и подострой фазах, включая аберрантную активацию Cdk5/p25. Мы оценили новый системный ингибитор Cdk5 (25–106) как потенциальное средство лечения rTBI. Наконец, мы провели фосфопротеомику, обогащенную Cdk5, чтобы идентифицировать новые нижестоящие эффекторы повреждения головного мозга. В совокупности эти исследования обеспечивают лучшее понимание механизмов, опосредующих травму вследствие rTBI, и указывают на потенциально эффективный терапевтический подход.